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1996年，迈克尔·塞拉的母亲琳达·塞拉带着他去面试加拿大本土咖啡店TimHortons的一支广告，迈克尔·塞拉在其中获得了一个小角色，没有一句对白，并且也没有任何报酬，这是他人生中的第一次出镜。
1997年，母亲带着他面试了200多个广告。几乎每个礼拜，他们都要从布兰普顿搭乘一个多小时的火车前往多伦多，这样的生活让儿时的迈克尔·塞拉颇有怨言。而且，他根本就没有机会获得主演一个广告的机会。
1999年，参演家庭电影《凯迪的生活》，从而进入娱乐圈。2000年4月28日，由其出演的科幻电影《黑洞频率》在美国上映；同年，出演短片《飞行的梦》；此外，还参演了传记电影《内幕档案》。
2001年，与朱丽叶特·刘易斯等合作出演剧情电影《故乡的天空》；同年，参演由AlanMetzger执导的剧情电影《我丈夫的双重生活》。2002年，为动画片《TheBerenstainBears》系列中的BrotherBear配音；12月31日，与山姆·洛克威尔、德鲁·巴里摩尔联合出演的爱情喜剧电影《危险思想的自白》在美国上映。
2003年11月2日，出演的现代喜剧《发展受阻》首播，并担任该剧的制片人。2004年9月22日，由其参演的青春剧《美眉校探》首播。2005年，与SeanaMcGaha搭档主演由MatthewLessner执导的短片《DarlingDarling》。2006年，自编自导自演喜剧类电视剧《克拉克和迈克尔》，并担任该剧的制片人。
2007年，迈克尔·塞拉与乔纳·希尔等联合主演青春喜剧电影《太坏了》，饰演温顺又谦逊的埃文，他凭借该片入围第17届MTV电影奖-最具突破表演奖，获得奥斯汀影评人协会年度突破艺人大奖；9月8日，与艾莲·佩奇合作主演的喜剧电影《朱诺》在多伦多国际电影节上首映，他在片中饰演帅气的校田径队队员布里克，他凭借该片入围第17届MTV电影奖最佳男演员奖、第10届青少年选择奖最佳喜剧电影男演员奖。此外，迈克尔·塞拉还与ClarkDuke、ChristianBuenaventura组成了名为“TheLongGoodbye”的乐队。
2008年10月3日，与凯特·戴琳斯共同主演的爱情喜剧电影《爱情无限谱》在美国上映，饰演热爱音乐的高中生尼克；12月5日，由其主演的喜剧电影《性事电影》在美国上映。2009年6月19日，与杰克·布莱克合作主演的喜剧电影《元年》在美国上映；同年，与查琳·易搭档主演喜剧电影《脆弱的心》；此外，还获得了第62届英国电影和电视艺术学院奖最佳新星奖。
2010年1月8日，与波茜娅·道布尔戴搭档主演青春电影《青春大反抗》，该片改编自C·D·佩恩的同名小说，他在片中饰演总是以呆滞表情示人的男孩尼克·特威斯普；8月13日，与玛丽·伊丽莎白·文斯蒂德、基南·卡尔金联合主演的剧情电影《歪小子斯科特》在美国上映，该片根据漫画《斯科特》改编，他在片中饰演梦想成为摇滚歌手的歪小子斯科特，他凭借该片入围第13届青少年选择奖-最佳动作电影男演员奖。
2012年，参演由马克·韦伯执导的剧情电影《爱情的尽头》；同年，与迈克尔·伊恩·布莱克、琼·戴安·拉法尔联袂参演爱情剧《燃烧的爱情》。2013年6月12日，出演的喜剧电影《世界末日》在美国上映；同年，与朱诺·坦普尔搭档主演惊悚电影《魔力魔力》；此外，还与盖比·霍夫曼合作出演了由塞巴斯蒂安·席尔瓦执导的冒险喜剧电影《水晶仙子》。
2014年，与朱丽娅·斯蒂尔斯合作主演由大卫·克罗斯执导的喜剧电影《成名记》；同年，发行了他的首张音乐专辑《TrueThat》，该专辑有19首原创曲目。2015年12月4日，迈克尔·塞拉与比尔·默瑞、乔治·克鲁尼联袂出演的音乐喜剧电影《非常默瑞的圣诞节》在Netflix播出；同年，与迪恩·斯托克维尔共同主演剧情电影《娱人日记》。2016年8月12日，与塞斯·罗根、克里斯汀·韦格联合配音的动画喜剧电影《香肠派对》在美国上映，配音的角色为畸形而自卑的香肠巴里。
2017年，出演由肯·马里诺执导的喜剧电影《如何成为拉丁情人》；同年，参与配音的动画动作电影《刀锋剑客》上映；2月10日，与威尔·阿奈特合作配音的动画喜剧电影《乐高蝙蝠侠大电影》在美国上映，配音的角色为看上去是个单纯的小子，其实是个天才少年的迪克·格雷森；5月21日，出演的悬疑剧《双峰》首播；11月22日，与杰西卡·查斯坦、伊德里斯·艾尔巴联袂出演的传记电影《茉莉的牌局》在美国上映。
2018年，参演舞台剧《大堂英雄》。
迈克尔·塞拉的父亲是先施公司的技术员，母亲是来自魁北克省的临时保姆。家里还有一个姐姐和一个妹妹。
迈克尔·塞拉有着一副标准美国高中生的面孔，他的眼睛被《纽约时报》形容为“带欺骗性的无辜眼睛”。在电影《爱情无限谱》中，他发挥了所擅长的青春爱情喜剧路线。
迈克尔·塞拉不同于靠动作制造笑点的卓别林或金·凯瑞，他扮演的人物永远有点蔫，性能力永远不强，永远有点自卑，对女孩永远充满幻想却永远束手无策。他和几乎所有天才的喜剧演员一样，本人和银幕形象相差甚大。在现实生活中，他是个有点自闭症的人。几乎所有的喜剧表演都来自于愤怒，可他的表演却来自于另外的地方。