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2001年倪虹洁拍摄婷美内衣广告而进入娱乐圈。
2002年倪虹洁出演电视剧《终极悬案》，饰演程萌萌一角，这是倪虹洁第一部电视剧；
2003年在阿甘导演的电影《非常浪漫》中饰演晶晶，这是倪虹洁第一部电影作品，从此倪虹洁正式开始了演艺之路。
2004年倪虹洁参演的《英雄有约》、《香樟树》等四部电视剧播出，在《爸爸叫红旗》中担任女主角，这是倪虹洁首次以女主角身份参演的电视剧；
2006年1月2日，由倪虹洁、姚晨、闫妮、沙溢等主演的80集章回体情景喜剧《武林外传》播出，倪虹洁饰演女捕快祝无双一角，该剧以9.49的收视率超过2005年央视冠军剧《京华烟云》成为2006年年度收视冠军剧，倪虹洁也凭借该剧走红。
2007年时隔四年后倪虹洁再度参演电影，在《大话股神》和《欢天喜地》中分别饰演小茵和高兴儿；
2008年倪虹洁、贾乃亮等主演的都市商战情感剧《人生百事》播出，倪虹洁饰演女一号李娜。
2011年倪虹洁参演的励志情感剧《春暖花开》和悬疑电视剧《风语》播出；1月26日，由电视剧版《武林外传》原班人马出演的电影版《武林外传》上映，票房超过1亿，倪虹洁再次出演祝无双。
2012年倪虹洁主演都市职场偶像剧《艾米加油》和宫廷轻喜剧《梦回唐朝》，分别饰演沈星和王皇后；
2013年，倪虹洁与范冰冰、李治廷等演员合作的性感喜剧电影《一夜惊喜》于8月19日在全国上映，倪虹洁首次挑战丑女的角色；同年在48集宅斗剧《爱情悠悠药草香》饰演女二号二姨太太梅香。参演电影《全民目击》并且凭借该片获得百花奖最佳女配角提名。
2014年主演崔健首部电影《蓝色骨头》女一号，并凭借该片获得罗马电影节最佳女主角提名；同年与好友喻恩泰联袂主演都市爱情电影《擦枪走火》。
2016年，参演的商战悬疑情感大戏《我在锡林郭勒等你》播出。参演传奇大剧《娘道》。参演谍战情感剧《双刺》，饰演城防司令部办公室秘书肖静。加盟《灵魂摆渡3》，扮演了一位充满神秘色彩，而又雌雄莫变的“野玫瑰”。同年参演由万合天宜和优酷联合出品的家庭奇幻轻喜剧《异能家庭》，饰演妈妈林未未，具有刁蛮娇妻、精明辣妈和神经重病女演员的多重身份。同年参演古装喜剧《将军在上》饰演辰妃。
2017年，倪虹洁参演由巨兴茂执导，于毅、何花、王瑞昌领衔主演的电视剧《灵魂摆渡·黄泉》；同年，倪虹洁参演由赵顺然、金雯昕主演的电影《十七岁的轻骑兵》；同年，倪虹洁参演由杨志刚、张子健等主演的《勇敢的心2》；同年，倪虹洁参演由艾伦、于洋等主演的电视剧《欢乐步行街》。
2018年，倪虹洁参演由陈妍希、何润东、江珊等主演的电视剧《邓丽君之我只在乎你》；同年，倪虹洁参演由邓伦、马思纯等主演的都市情感励志剧《加油，你是最棒的》；同年，倪虹洁参演由刘烨、林依晨、雷佳音、胡先煦主演的电视剧《老男孩》；同年，倪虹洁参演由迪丽热巴、窦骁等主演的奇幻合家欢喜剧电影《日月》。
2019年，倪虹洁参演网剧《魔天大楼》在腾讯视频播出；同年，倪虹洁参演由导演白雪执导，黄尧、孙阳、汤加文联袂主演的现实主义题材青春片《过春天》；同年，倪虹洁参演由郭涛、杨子姗领衔主演的都市女性悬疑剧《摩天大楼》；同年，倪虹洁参演由吴秀波、杨颖主演的电视剧《渴望生活》。
2019年11月，出演反恐、热血、正能量电视剧《战警》。11月19日，出演的电视剧《美好的日子》开机。
2007年7月31日红十字会“奔跑天使基金”在京广大厦举行正式启动仪式，倪虹洁应邀出任该活动公益形象代言人，并被授予“爱心天使”称号。
2008年5月汶川大地震倪虹洁录制公益歌曲《奔向爱》献给灾区；5月31日，作为第136棒火炬手，倪虹洁在武汉进行火炬传递；12月倪虹洁受邀做客河北卫视《真情旋律》栏目，担任当期的真情使者筹善款捐献公益基金。
2011年5月拍摄公益mv《爱心》关注残疾群体。
2013年拍摄公益微电影《钱伏》呼吁并引导大众“正视假币危害，正确处理假币”，倡导“反假货币人人有责”的公益理念。
倪虹洁没有背景，没有家世，父母是知青，下乡后一直扎根常熟；
凭借窈窕身材和开朗性格在全国广告评选中获得最受欢迎的广告模特，之后在古装喜剧《武林外传》让观众见识到她的天使笑容和青涩演技，经过多年的磨练，在《密室之不可靠岸》中展现了纯熟的演技；
倪虹洁非科班出身，演戏经验不足，但通过努力除了参演电视剧也出演大荧屏，在崔健首部电影《蓝色骨头》中担任女一号；
演过了喜剧，演过了都市爱情戏，越来越有女人味的倪虹洁在《爱情悠悠药草香》中饰演一个民国时期丫鬟上位的角色，腹黑伪善毒辣的二姨太太梅香，演技颇受认可。
《好莱坞报道》记者黛博拉·扬认为：“在那个特别的年代里，倪虹洁的角色寻求着自己的放逐。她只是个普通的四川女孩，却无法左右自己的命运。这个女人后来被她的儿子称为‘中国最早的嬉皮士’——倪的表演也不再束缚于她过往电视剧女演员和模特的身份。”
倪虹洁不仅凭借《蓝色骨头》在罗马收获演技赞誉，更以不俗时尚品味被意大利当地媒体封为“电影节最佳着装”。